Hasil Studi: 2 Obat Untuk Kecanduan Alkohol Berikut Ini Dapat Digunakan Untuk Memerangi COVID-19

Washington DC, Inako

Tim ahli kimia dari HSE University dan Zelinsky Institute of Organic Chemistry menemukan bahwa disulfiram dan neratinib, dua obat yang telah dikenal sejak lama dapat digunakan untuk melawan SARS-CoV-2 dengan menggunakan model molekuler.

Disulfiram digunakan untuk mengobati alkoholisme, sedangkan neratinib merupakan obat eksperimental yang digunakan untuk mengobati kanker payudara.

Makalah tentang penemuan tersebut telah dipublikasikan secara online di edisi ke-4 jurnal Mendeleev Communications.

Unsur-unsur struktural virus yang tidak terlalu mudah mengalami mutasi selama evolusinya harus dipilih sebagai target pengobatan potensial. Jika tidak, obat yang efektif melawan satu jenis tidak akan lagi efektif melawan jenis lainnya.

Kandidat terbaik untuk ini adalah protein konservatif, seperti protease M pro virus SARS-CoV-2. Selain kebal terhadap mutasi, M pro berperan besar dalam replikasi virus corona, yang artinya penghambatannya (menghalangi fungsinya) mampu memperlambat atau bahkan menghentikan reproduksinya sama sekali di dalam tubuh.

Biasanya, proses penambatan, seperti dengan dermaga pelabuhan dan kapal yang memasukinya, digunakan untuk pemodelan molekuler dalam kasus-kasus sederhana.

Dua molekul berpartisipasi dalam docking. Salah satunya disebut 'ligan' (di sini, ini adalah obat), dan yang lainnya adalah 'reseptor' (atau situs aktif) dari protein target, seperti Mpro, yang dapat digunakan untuk 'merapat'.

Obat yang efektif berlabuh dengan situs aktif, dengan tautan kovalen, yang membuat enzim tidak berfungsi atau menghancurkannya. Tetapi docking klasik tidak berfungsi di SARS-CoV-2.

Untuk mengatasi masalah ini, ahli kimia dari HSE University dan Zelinsky Institute memutuskan untuk menggunakan 'on-top docking', yang mereka temukan sesaat sebelum pandemi.

'Kami memutuskan untuk tidak fokus pada situs aktif yang dijelaskan sebelumnya, tetapi untuk menyelidiki seluruh permukaan M pro-protein dengan banyak obat, berharap bahwa kekuatan perhitungan besar akan mengembalikan "docking" yang berguna,' - kata Igor Svitanko, penulis artikel, Profesor di HSE Joint Department of Organic Chemistry dengan RAS Zelinsky Institute of Organic Chemistry.

Para peneliti menggunakan model spasial SARS-CoV-2 Mpro yang dibuat pada Januari 2020 dari database PDB (ID 6LU7). Obat potensial diambil dari database obat yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA). Algoritme tim peneliti sendiri digunakan untuk pemodelan.

Data pemodelan menunjukkan bahwa obat yang mengandung sulfur menunjukkan efisiensi ligan yang sangat tinggi di pusat aktif protease Mpro SARS-CoV-2, tetapi hanya disulfiram 4 yang mempertahankan interaksi yang stabil.

Hari ini, ini paling sering digunakan untuk mengobati alkoholisme. Disulfiram melawan SARS-CoV-2 dengan dua cara. Pertama, seperti yang ditunjukkan sebelumnya secara in vitro dengan virus korona SARS dan MERS, ini adalah penghambat kovalen.

Selain itu, ini melawan gejala COVID-19 seperti penurunan signifikan glutathione yang berkurang, yang merupakan antioksidan penting. Kekurangan ini dapat menyebabkan manifestasi penyakit yang parah.

Selain disulfiram, ahli kimia Rusia adalah yang pertama memprediksi potensi efisiensi neratinib, penghambat tirosin kinase yang tidak dapat diubah, melawan SARS-CoV-2.

Baru-baru ini, pada tahun 2017, FDA menyetujui neratinib sebagai pengobatan tambahan untuk kanker payudara.

Pemodelan telah menunjukkan bahwa kedua penghambat potensial dari protease virus korona (M pro), mungkin, kovalen. Misalnya, disulfiram mungkin dapat memblokir aktivitas enzimatik M dengan reaksi pertukaran tiol-disulfida, sementara ikatan neratinib menunjukkan kemungkinan interaksi kovalen yang mirip dengan penghambat peptida kovalen.

Pengujian yang dilakukan pada 27 Juli 2020 di Reaction Biology Corp., sebuah laboratorium bersertifikat di A.S., menunjukkan bahwa disulfiram benar-benar menghambat M pro dalam konsentrasi 100 nm, yang mengkonfirmasi hasil pemodelan. Sayangnya, zat kedua - neratinib - menunjukkan aktivitas pada M pro, tetapi tidak cukup untuk penggunaan klinis.

Sementara itu, pencapaian utamanya adalah demonstrasi bahwa pendekatan 'on-top docking' berfungsi dan memberikan hasil yang cukup realistis dan terkendali. Rencana tim untuk akhir 2020 dan 2021 mencakup pemodelan molekuler pengobatan untuk penyakit yang telah menunjukkan bahaya tetapi belum menyebar ke seluruh dunia.